di Serenella Civitelli
L’immunoterapia ha cambiato la prognosi del melanoma avanzato, consentendo, in molti casi, sopravvivenze a lungo termine. Non tutte le persone, però, rispondono alle cure e, anche dopo una risposta iniziale, possono sviluppare resistenza alle terapie.
Capire perché questo accada è l’obiettivo di uno studio internazionale recentemente pubblicato su Science Advances, al quale ha partecipato un gruppo senese della Fondazione NIBIT/Università di Siena/AOUS. I risultati suggeriscono che la resistenza non dipenda soltanto dalle caratteristiche delle cellule tumorali ma anche dalla loro capacità di modificare il proprio stato e di organizzarsi all’interno della massa neoplastica. Nei tumori dei pazienti che non rispondono alle cure, le cellule assumono uno stato più indifferenziato e tendono a raggrupparsi in strutture compatte, vere e proprie “nicchie”, nelle quali il programma cellulare associato alla resistenza sembra stabilizzarsi.
Tra i principali regolatori di questo processo è emersa NFATC2, una proteina che sembra contribuire a mantenere lo stato resistente. Nei modelli studiati, la sua perturbazione ha favorito la differenziazione delle cellule tumorali e una maggiore immunogenicità, che ha portato a indicare NFATC2 come possibile bersaglio terapeutico. Lo studio ha inoltre mostrato che un trattamento epigenetico può riattivare gli elementi trasponibili, sequenze di DNA normalmente silenziate, contribuendo ad attivare l’immunità innata e a rendere le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario. Si aprirebbe così, in prospettiva, la possibilità di combinare strategie diverse: ostacolare i programmi cellulari che favoriscono la resistenza e, contemporaneamente, aumentare la capacità del tumore di stimolare la risposta immunitaria.
Sono, però, risultati ancora sperimentali, che dovranno essere confermati prima di trovare un’applicazione clinica.
Nel frattempo, prevenzione e diagnosi precoce restano fondamentali. In Italia il melanoma, tra i tumori più frequenti nei giovani, è in aumento. Pur potendo svilupparsi in altre sedi (occhio, mucose…) oltre il 90% dei casi origina dalla pelle e, anche se rappresenta una minoranza dei tumori cutanei, il melanoma è responsabile della maggior parte dei decessi loro correlati. Familiarità, precedenti melanomi, caratteristiche individuali come pelle, occhi e capelli chiari, numero e caratteristiche dei nevi ed esposizione ai raggi ultravioletti sono tra i principali fattori di rischio.
Il melanoma presenta significative differenze fra i due sessi. L’incidenza è maggiore nelle donne fino ai 45-50 anni. Successivamente la tendenza si inverte e diventa più elevata negli uomini, fino a essere circa doppia a 65 anni e tripla a 80 anni.
La localizzazione delle lesioni mostra differenze che possono avere implicazioni cliniche. Alcune sedi, come quelle al tronco, testa e collo, più frequenti nel sesso maschile, sono più difficili da controllare autonomamente e sono state associate ad una prognosi meno favorevole. Nelle donne il melanoma interessa più frequentemente gli arti inferiori.
Comportamenti e contesti sociali condizionano le modalità di esposizione ai raggi UV. Gli uomini sono più presenti in settori come agricoltura, edilizia e manutenzione stradale, che comportano una prolungata esposizione solare. La protezione dai raggi UV dovrebbe quindi rientrare pienamente nelle politiche di sicurezza sul lavoro. Nelle donne è più frequente l’esposizione intenzionale ai raggi UV per finalità estetiche, compreso il ricorso a lettini e lampade abbronzanti e la prevenzione dovrebbe tenere conto anche dei fattori socio-culturali che favoriscono tali comportamenti.
L’auto-osservazione della pelle è importante per riconoscere nuove lesioni o cambiamenti di quelle esistenti, per rivolgersi tempestivamente al dermatologo. La regola ABCDE – Asimmetria, Bordi irregolari, Colore non uniforme, Dimensioni ed Evoluzione – e il segno del “brutto anatroccolo” (lesione diversa dalle altre) possono aiutare in tal senso.
La minor tendenza degli uomini a ricorrere alla fotoprotezione e all’auto-osservazione potrebbe contribuire alle piú frequenti diagnosi in fase avanzata e alla peggiore prognosi del sesso maschile. Tuttavia, il vantaggio delle donne non sembra spiegato solo da una diagnosi più precoce perché si rileva anche dopo aver tenuto conto della sede e dello stadio del melanoma.
Questo suggerisce che anche differenze biologiche legate a cromosomi, ormoni e risposta immunitaria giochino un ruolo significativo. Il recente studio senese non analizza la variabile sesso/genere. Tuttavia, poiché l’interazione tra tumore e sistema immunitario emerge come elemento centrale nei meccanismi di resistenza e nelle potenziali strategie terapeutiche, è lecito chiedersi se e quanto le differenze tra uomini e donne possano influenzare questi processi.
Le ultime linee guida AIOM affermano che le conoscenze disponibili non sono ancora sufficienti per proporre strategie diagnostiche o terapeutiche differenziate per sesso. Riconoscono, peró, che esistono lacune legate anche alla sottorappresentazione delle donne negli studi clinici e da come questi sono stati impostati. Ritengono, quindi, necessari futuri studi prospettici che considerino sistematicamente il sesso come variabile e integrino i fattori socio-culturali legati al genere. È questa una delle strade per comprendere meglio la complessità del melanoma e costruire una medicina sempre più personalizzata, efficace ed equa.
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